非小细胞肺癌治疗专题(二)

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联合使用PI3K抑制剂和MEK抑制剂可协同抑制携带EGFR和KRAS突变的肺癌
PI3K信号通路是一个治疗包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的癌症的重要靶点。BKM120是一个新的PI3K抑制剂,使用BKM20治疗不同癌症的临床试验正在进行中。既往研究显示,BKM120可以抑制携带不同的致癌驱动突变的人NSCLC细胞系的生长,并且携带PIK3CA突变的细胞更敏感。最新研究显示,BKM120对携带EGFR突变(PC-9和H1650细胞)和KRAS突变(A549和H358细胞)的NSCLC细胞系也有抑制作用。但是H1650和A549细胞对BKM120的敏感性低于PC-9和H358细胞,说明EGFR和KRAS突变基因的存在不是判断单独使用BKM120是否足够的唯一标准,需要进一步筛查mTOR和MEK的活性来决定是否需要联合用药。
EGFR和KRAS突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的两个致癌驱动突变。分子靶向治疗药物如吉非替尼已经用于抑制EGFR治疗NSCLC,而且患者初始反应良好,但是这种单一靶向的治疗策略常出现耐药性。目前还未有针对KRAS的靶向治疗药物,因此急需开发以KRAS和EGFR的下游信号及交互信号通路为靶点的新药以有效地治疗NSCLC。BKM120是一个新的PI3K抑制剂,已有报导显示其可以抑制肺癌和其他癌症。在本试验中,研究人员评估了BKM120和MEK抑制剂PD1056309在携带EGFR和KRAS突变的NSCLC细胞系的抗癌效果。研究发现,PI3K抑制剂BKM120显著抑制了携带KRAS或者EGFR突变的细胞的生长。BKM120还能诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。值得注意的是,虽然A549和H358细胞携带相同的KRAS突变,但是A549细胞对BKM120的敏感性低于H358细胞。相似的是,虽然PC-9和H1650 细胞携带相同的EGFR突变,H1650 细胞系对BKM120的敏感性更低。携带相同基因突变的细胞系对抑制剂敏感性不同表明了多条交互信号通路的存在。联合使用BKM120和PD1056309协同增强了A549细胞的凋亡,轻微增强了H1650和H358细胞的凋亡,提示在这些细胞中存在MEK和PIK3K/AKT的交互信号通路。总之,通过使用PI3K/AKT抑制剂抑制EGFR和KRAS的下游信号可能是治疗NSCLC的有效手段。然而,对于存在交互信号的NSCLC则需要联合用药。