越来越多证据表明，哮喘是由独特的分子机制调控的异质性疾病。在一项对严重程度各异的哮喘患者进行的横断面研究中，支气管内组织基因表达分析显示出3个主要患者群：辅助T细胞2（TH2 ）-高，TH17-高和TH2/17-低。在单个患者样本中，TH2-高和TH17-高模式相互排斥，并且其基因标签呈负相关，且分别由白介素-13（IL-13）和IL-17A调控。
结果发现，与TH17-高和TH2/17-低哮喘组相比，TH2 -高哮喘组呼出气一氧化氮（FeNO）和痰嗜酸性粒细胞百分比显著增加（图1A和B）。
摘自：Choy DF, et al. Sci Transl Med. 2015;7(301):301ra129.
与TH2/17-低哮喘组相比，TH2-高哮喘组平均血嗜酸性粒细胞计数显著升高，TH17-高哮喘也有所升高，但与TH2/17-低哮喘组无统计学差异（图1C）。试验还对支气管活检黏膜固有层嗜酸性粒细胞计数进行了比较，与TH2/17-低哮喘组相比，TH2-高和TH17-高哮喘组嗜酸性粒细胞水平均显著升高（图1D）。对比TH2-高和TH2/17-低的哮喘，TH17-高的哮喘中血清骨膜蛋白中位水平最高（图1E）。
摘自：Choy DF, et al. Sci Transl Med. 2015;7(301):301ra129.
图1. TH2-高和TH17-高哮喘与生理性TH2水平/炎症嗜酸性粒细胞测量值水平升高均有关
根据嗜酸粒细胞性哮喘的迹象，即血嗜酸性粒细胞计数≥300μl或痰液嗜酸粒细胞百分数≥3，或活检固有层嗜酸粒细胞计数≥10/mm2，以及临床严重程度（英国胸科协会/苏格兰校际指南网络治疗步骤）对哮喘患者进行分类。如图2所示，TH17 -高哮喘只在糖皮质激素治疗的中重度哮喘中出现，不论轻、中、重度哮喘，TH2-高哮喘均在嗜酸性粒细胞高水平群体中出现。
摘自：Choy DF, et al. Sci Transl Med. 2015;7(301):301ra129.
图2.按临床嗜酸性粒细胞水平和哮喘严重程度划分的哮喘TH2/17分子表型比例
TH2和TH17在人类哮喘气道中存在相互排斥，体外抑制IL-13可以促进IL-17的产生。观察单独或合并阻断IL-4和IL-13，对过敏性哮喘小鼠模型TH17的影响。结果发现，所有的抗TH2的干预导致肺和淋巴结组织中IL17表达和CD4+IL-17+细胞的显著增加，特别是抗IL-4（图3）。
摘自：Choy DF, et al. Sci Transl Med. 2015;7(301):301ra129.
图3. 治疗阻断TH2细胞因子导致代偿性的TH17炎症
基于以上结果，观察单独或合并阻断IL-13/17的疗效，结果发现，与对照抗体或单独抗IL-17小鼠相比，单独抗IL-13或合并抗IL-13/抗IL-17小鼠的气道高反应性和粘液应答基因表达显著降低。接受双重抗IL-13/抗IL-17治疗小鼠的由单独抗IL-13导致的IL-17的增加和嗜中性粒细胞浸润可以被分别部分和完全消除。
IL-4和/或IL-13的拮抗会导致TH17细胞增加和肺部中性粒细胞炎症。尽管如此，IL-13和IL-17的拮抗可以保护小鼠避免患嗜酸粒细胞增多、粘液增生、气道高反应性并能消除中性粒细胞性炎症，这提示在同时具有TH2和TH17表型的人群中，针对两种途径的联合疗法可能会使治疗效果最大化。
参考文献：Choy DF, Hart KM, Borthwick LA, et al. TH2 and TH17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma. Sci Transl Med. 2015;7(301):301ra129.
