本期专家
复旦大学附属华东医院骨质疏松科主任
程群教授
引言
骨骼血管的发生在骨代谢调节中起着重要的作用，有望成为未来老年骨骼干预的新方向。
骨骼的血管系统在胚胎骨骼形成，青少年骨骼生长发育及后续骨骼重塑过程中起着非常重要的作用。血管系统不仅可以为骨组织提供营养物质、激素和细胞因子，同时也清除代谢产物，并且为骨组织与其他组织的信息传递提供网络通路1。
骨形成与血管形成
骨形成过程与血管形成密切相关。无论是在膜内成骨还是在软骨成骨过程中，新生血管的长入均是骨化的先决条件。骨折损伤修复过程中，血管的形成也起着至关重要的作用。骨折损伤会启动受伤部位的炎症反应和再血管化过程，诱导血管内皮细胞向损伤部位迁徙。如果抑制新生血管生成，会产生新骨生成受阻和纤维性骨不连的严重后果。
图1
引自 Uttara Saran, et.al,(2014) 109–117}2
骨重塑与血管形成
成年人的骨骼一直处于不停地重塑过程中，通过重塑来维持自身的结构完整和生物力学稳定性。
骨重塑包括两个关键阶段：破骨细胞介导的骨吸收阶段与成骨细胞介导的骨形成阶段。每个骨重塑单位(BoneRemodeling Units，BRUs)单位附近都有血管的出现。在皮质骨，血管本身就是重塑单位HavarsionSystem的重要组成部分；而在松质骨，血管内皮细胞也是骨重塑单位的重要组成，与破骨细胞、成骨细胞、骨细胞和衬里细胞共同进行骨代谢的调节3。
血管形成与骨重塑过程存在耦联作用
免疫组化显示，在骨转换活跃的部位，血管形成也丰富。我们的研究也发现：在老年髋部手术的患者中，髋部骨折的骨质疏松患者股骨近端骨密度下降，血管形成减少，内皮细胞数目降低，分化成熟减少，细胞迁移功能及形成血管的活性下降。
血管内皮祖细胞与骨细胞存在着相互作用
最近有研究显示，骨骼的微血管存在着一种新亚型的H型血管，仅占骨血管内皮细胞的1.77%左右，大量与成骨细胞相关的骨祖细胞、早期成骨细胞和成骨细胞分布在H型血管周围。H型血管内皮介导了局部的血管生长，可以表达与成骨细胞相关细胞因子4。Notch信号通路可以刺激长骨部位的H型血管内皮的分化和脉管系统的生长，但是在其他器官的内皮系统和肿瘤中，作用完全相反。除了Notch信号通路，多种信号通路也可能参与了这种内皮祖细胞与骨代谢的调节，例如COX-2-PGE2-EP4信号通路。我们的动物研究发现，COX-2(cyclo-oxygenase-2)基因敲除(COX-2-/-)的小鼠骨表型与野生型小鼠相比，骨量及骨血管的数量均明显减少，与老年小鼠类似。而EP4(prostaglandin E4)可以完全逆转COX-2-/- 小鼠的骨表型。
图2
引自Saravana K.Ramasamy et.al, Nature; vol .5075
图3
(COX-2基因敲除的小鼠与野生型小鼠相比，骨量减少，血管密度降低，与老年小鼠骨表型类似)
图4
(COX-2基因敲除的小鼠肌肉注射EP4后，可以逆转其血管生成减少、骨微结构破坏的表型)
血管内皮祖细胞与破骨细胞前体也存在着相互作用
破骨细胞的前体细胞分泌的血小板衍化生长因子(PDGF-BB)对于介导H型的血管生成起着非常重要的作用。在卵巢切除的骨质疏松小鼠中，血清及骨髓中的PDGF-BB浓度及H型血管数量显著低于假手术组。通过抑制组织蛋白酶K，可以提高破骨细胞前体细胞的数量，从而增加内源性的PDGF-BB浓度、H型血管数量，刺激骨形成。
图5
引自Xie Hui,et.al, Nat Med. 2014Nov;20(11):1270-8}5
多种血管生长因子与骨代谢调节激素存在着相互作用，共同调节着骨生成
另外有研究也发现多种血管生长因子与骨代谢调节激素存在着相互作用，共同调节着骨生成。例如有研究提示PTH(1-84)可以促进VEGF(Vascular endothelial growth factor)的表达，使骨骼微血管重新分布，诱导微血管向骨形成位点生长，促进骨形成7。这些研究均提示着骨骼微血管在骨骼重塑过程中起着重要作用。
结语
未来骨代谢研究模式有望从以往的“破骨细胞-成骨细胞偶联”转变为“破骨前体细胞-内皮祖细胞-成骨细胞”三联模式。研究血管发生与骨发生间的偶联机制对预防骨丢失、治疗骨质疏松、促进骨折愈合有重要意义。
专家介绍
医学博士，主任医师，硕士生导师，复旦大学附属华东医院骨质疏松科主任
上海市老年医学研究所骨代谢研究室主任，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员，上海市医学会骨质疏松专科分会副主任委员，中国老年保健医学研究会骨质疏松分会常委，《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》编委。
2012年-2013年至美国RochesterUniversity医学中心骨关节研究中心进行博士后工作，研究方向为Notch-Jagged1分子通路在老年骨折不愈合或延迟愈合的作用机制及其干预靶点。目前主持国家自然科学基金和上海市卫生局重大科研项目，以第一作者和通讯作者发表论文50余篇。在研课题为骨髓内皮祖细胞介导COX2/PGE2/EP4途径促进骨发生的机制，以及前列腺癌骨转移的病理机制
参考文献
1 M.L. Brandi, P. Collin-Osdoby, Journal ofBone and Mineral Research 21;(2006) 2.
2 Uttara Saran, et.al; Role of angiogenesis inbone repair; Archives of Biochemistry and Biophysics 561 (2014) 109–117.
3 M. Egermann, E. Schneider, C.H. Evans et al.The potential of gene therapy for fracture healing in osteoporosis, Osteoporos.Int. (Suppl. 2) (2005), S120–S128.
4 Kusambe, A.P; et.al; Coupling of angiogenesis and osteogenesis by aspecific vessel subtype in bone. Nature, vol.507.
5 Saravana K. Ramasamy et.al; EndothelialNotch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone; Nature; vol.507.
6 Xie Hui,et.al;PDGF-BB secreted bypreosteoclasts induces angiogenesis during coupling with osteogenesis；nature medicine；Vol20；No11.；NatMed. 2014 Nov;20(11):1270-8.
7 Prisby R, et al. Intermittent PTH(1-84) isosteoanabolic but not osteoangiogenic and relocates bone marrow blood vesselscloser to bone forming sites[J]. J Bone Miner Res,2011, 26(11):2583–2596.
