ALK下游信号分子CRKL 可能是ALK基因重排的NSCLC的治疗靶点
导读：ALK抑制剂对于携带ALK基因重排的NSCLC患者非常有效，但是绝大部分患者会出现耐药性。因此深入理解ALK信号转导以及确定影响ALK抑制剂效果的因子，可为开发改善ALK抑制效果并延迟或阻止耐药性出现的治疗策略提供重要信息。美国的研究人员发现CRKL是ALK的下游效应分子，在ALK基因重排的NSCLC调节CRKL的活性可能增强和延长ALK抑制剂的疗效。
ALK基因融合见于3%~7%的NSCLC患者，绝大多数出现在肺腺癌，最常见的是与EML4基因融合。ALK基因重排导致ALK受体酪氨酸激酶组成性的、配体非依赖性的激活，并造成下游信号通路如PI3K-AKT、STATs和RASRAF-MAPK/ERK的异常激活。这一发现导致了ALK酪氨酸激酶抑制剂的成功开发并用于治疗携带ALK基因重排的NSCLC患者。ALK抑制剂在ALK阳性NSCLC患者的缓解率高，改善无进展生存期的效果出众。然而毒性和耐药性的出现是非常重要的临床问题，并且即使携带相同的ALK融合蛋白的患者对ALK抑制的反应也不同。而且，即使开始治疗时出现临床获益的患者最终仍可能会出现耐药性。因此进一步理解耐药性的分子基础以及确定ALK的下游效应分子可能有助于开发新的治疗策略。通过LC-MS/MS-磷酸化酪氨酸多肽筛查，研究人员发现CRKL是一个新的ALK下游效应分子。在携带ALK基因重排的细胞系中使用药物抑制ALK或siRNA敲低ALK表达后，CRKL酪氨酸磷酸化被抑制。敲低CRKL表达可降低细胞增殖、细胞活力以及迁移，但对ALK磷酸化和表达无影响。体外实验显示，联合使用dasatinib（ABL和SRC抑制剂）和ALK抑制剂可以协同抑制CRKL的磷酸化。因此CRKL是重要的ALK下游效应分子，联合抑制ALK和CRKL可能是治疗ALK基因重排NSCLC患者的一个有效策略。
