非小细胞肺癌治疗专题

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。 非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。 万方医学网为您精选有关非小细胞肺癌的国际前沿医学资讯与国内权威指南与病例,希望对您的临床工作有所帮助!
IGF1R信号通路的活化可能介导了NSCLC对第三代EGFR-TKI的获得耐药性
导读:最近研发出来的突变特异性第三代EGFR-TKI用来治疗携带T790M的耐药性肺癌细胞,但同时也不可避免地出现了针对这些新药的耐药性。韩国研究人员的最新结果显示,IGF1R信号通路的活化及相关的IGFBP3减少可能是癌细胞获得对第三代EGFR-TKI耐药性的原因,因此联合使用第三代EGFR-TKI和IGF1R抑制剂治疗携带T790M的NSCLC是非常有吸引力的治疗方案。
在过去十年,EGFR-TKI 治疗携带EGFR活化突变的晚期NSCLC患者疗效显著。但不幸的是,由于使用10~12个月后患者不可避免地出现了抗药性,第一代EGFR-TKIs的使用最终受到限制。T790M 是导致获得耐药性的最常见机制,出现于50~60%的患者。虽然后来开发了针对携带T790M癌细胞的第二代EGFR-TKI,但临床效果并不如意,这也导致了第三代EGFR-TKI的研发。最近的临床前和初步临床数据显示,第三代EGFR-TKI对于携带T790M的晚期NSCLC疗效显著。但在真实世界研究中,即使患者对第三代EGFR-TKI反应良好,病情也最终会恶化。为了解释这一现象,来自韩国的科学家以第三代EGFR-TKI——WZ4002为对象进行了研究。他们通过使携带EGFR和T790的癌细胞长期暴露于剂量渐增的WZ4002建立了五个对WZ4002耐药的细胞系:HCC827/WR、PC-9/WR、H1975/WR、PC-9/GR/WR和PC-9/ER/WR。与亲本细胞相比,这些细胞对WZ4002的抗性要高10~100倍,对其他突变特异性抑制剂也有交互抗性。磷酸受体酪氨酸激酶芯片技术发现,IGF-1受体在PC-9/GR/WR细胞系异常活化,并相应的伴有IGFBP3减少。体外实验和移植瘤实验显示,通过shRNA下调IGF1R的表达或使用抑制剂AG-1024或单抗BI 836845抑制其活性都能使细胞恢复对WZ4002的敏感性。最后,研究人员认为,IGF1R 信号通路的活化及相关的IGFBP3 减少能导致癌细胞对 WZ4002的获得耐药性。因此,联合使用IGF1R抑制剂和突变特异性EGFR-TKI可能是克服获得耐药性的可行治疗策略。