胰腺神经内分泌瘤: 面临的挑战
胰腺神经内分泌瘤相对来讲是一种比较特殊的肿瘤。由于预后较好，在原发瘤或者转移瘤手术都是标准的治疗方案。由于绝大部分患者确诊时已经发生了转移，因此需要以手术、化疗、肝靶向治疗以及分子靶向治疗为基础的多学科的护理。由于对于疾病分子机制了解逐渐加深，靶向治疗应用广泛。
目前，PNETs的发病率与其他肿瘤相比较低。PNETs在男性、白种人发病率稍高一些，60~70岁是发病高峰期。PNETs的肿瘤细胞起源于胰管和腺泡的多能干细胞，这可能与胰腺癌相同。PNETs最常见的基因变异是MEN1，DAXX/ATRX和mTOR信号通路。在一项对68例PNETs标本进行的分析中，44%的标本携带MEN-1失活性突变，42.6%的标本携带DAXX/ATRX基因变异，14%的标本携带mTOR信号通路基因突变（PTEN、TSC-2或PIK3CA）。至今，四种遗传综合症与PNETs相关：MEN-1综合症、VHL综合症、Ⅰ型神经纤维瘤病和结节性硬化症。最常见的是MEN-1综合症，见于5%的PNETs患者，这些患者经常出现多种胰腺肿瘤。根据是否出现由于某种激素异常分泌导致的临床症状，可将PNETs分为功能性瘤和非功能性瘤。WHO根据Ki-67指数将神经内分泌瘤分为三级：Ki-67≤2%为一级；2%20%为三级。与此同时，欧洲神经内分泌瘤协会（ENETS）和美国癌症联合会（AJCC）也分别对神经内分泌瘤进行了分期。一项最新的研究表明，根据患者性别、年龄和Ki-67指数开发出的评估系统预测生存期的效果优于WHO和ENETS的分期系统。相似的是，综合使用WHO和Hochwald的分期系统预测生存期的效果优于任何一个预测系统。PNETs预后不良的因素包括无治疗性手术、组织病理学分级高、无法切除的原发瘤、肿瘤大小、年龄>60岁、神经血管浸润和肿瘤分期为IV期。与其他恶性肿瘤相似，转移性病灶的存在会影响PNETs患者的生存期。转移性PNETs患者的生存期中位数是23个月，无转移瘤的患者生存期范围是70~124个月。仅发生肝转移的患者5年和10年生存率分别是46%和38%。影像学技术如超声、CT和MRI是检查和确定原发瘤和转移瘤范围的有效手段。以111In或者99Tc做放射性示踪剂的生长抑素受体闪烁扫描法也可以实现相同的效果，但是使用68Ga的PET灵敏度更高，特别是对于小病灶。超声内镜可用于检测小的肿瘤以及细针穿刺诊断。在诊断时以及之后的随访中应该检查所有患者血清嗜铬粒蛋白A、胰多肽以及与临床症状特定的激素水平。技术许可的情况下，对于原发瘤和局部的晚期肿瘤的治疗还是基于手术。对转移性PNETs，是否切除原发瘤还处于争论之中。如果患者无额外的腹部病灶，且肿瘤分级较低，则可以考虑切除原发瘤和同时性及异时性转移灶。但是如果不能切除至少90%的肿瘤则应该避免手术切除，因为这并不能改善患者生存期。射频消融、微波消融、酒精消融或者冷冻疗法是局部肿瘤消融术，最常用于治疗肝转移病灶。其中最常用的是射频消融术，术后发病率低，对局部病灶控制良好，因此经常用于小于5~7厘米的病灶。对于不能手术切除的肝转移的患者来说，肝动脉栓塞或同时肝动脉内化疗是一种选择。对于手术治疗失败或不适合手术的患者，就要采用系统治疗。绝大多数PNETs，无论是功能性还是非功能性，都会表达至少一种生长抑素受体。生长抑素类似物可以和生长抑素受体结合抑制肿瘤生长。干扰素α主要用来控制激素过多导致的症状，并经常和生长抑素类似物联合使用。放射性核素如90Y和177Lu可以偶联到生长抑素类似物，实现对表达生长抑素受体的肿瘤的局部放疗，对于无法手术切除或转移的PNETs是一个很有吸引力的治疗手段。15%的PNETs有mTOR信号通路基因突变。在不同的临床I期和II期试验中，mTOR抑制剂有抗肿瘤效果。相比于其他神经内分泌瘤，PNETs对细胞毒性化疗药更敏感，链脲霉素被批准用于治疗PNETs，替莫唑胺抗PNETs的效果也非常显著。
