cMET外显子14跳读：从结构到临床
cMET下游多个信号通路的异常激活可促进细胞转化、肿瘤转移和侵袭，因此cMET成为包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤诊断和治疗的焦点，几个cMET的抑制剂已经作为候选新药正在进行临床试验。然而建立有效的cMET靶向治疗的挑战是找到用于筛选可能对治疗有反应患者的生物标记物。最近的研究发现cMET的一个剪切位点突变会导致cMET外显子14跳读，从而影响cMet的降解。携带此突变的NSCLC患者通常会过表达cMET并对小分子cMET抑制剂有反应。本文阐明了此突变型对于小分子抑制剂有反应的原因及其预后作用。
cMET是NSCLC的致癌驱动基因。HGF结合cMET后，cMET形成受体二聚体并自体磷酸化，进而激活下游的信号分子如Ras、PI3K-PKB、STAT3和NFκB。然而cMET在被激活的同时，其Y1003位点也被磷酸化，此位点是c-Cbl的结合位点。c-Cbl泛素化cMET使之降解。cMET基因位于7号染色体。cMET首先翻译成前体蛋白，随后前体蛋白被furin剪切成50 kDa的α链和140 kDa的β链，二者通过二硫键相连形成成熟蛋白。在真核细胞，绝大部分基因由被内含子分隔的外显子编码。当DNA转录形成前体mRNA后，这些内含子要被剪切以形成成熟的mRNA，随后翻译成蛋白质。1994年，Lee及其同事在小鼠中第一次发现了cMET的较短剪切变体。此变体胞内近膜结构域缺失了47个氨基酸，使之与c-Cbl的结合减弱，降解受到抑制。与小鼠cMET变体类似，H596 NSCLC细胞系cMET基因的 3’SS突变导致外显子14跳读，胞内的近膜结构域出现了47个氨基酸的缺失。体外实验显示，此细胞的cMET信号及其增殖受cMET抗体抑制，并呈浓度依赖性。其机制是cMET抗体结合位置是胞外位点，而不是胞内近膜结构域，因此抗体不受氨基酸缺失的影响，仍能与之结合并发挥抑制作用。而绝大部分小分子抑制剂是通过干扰位于C端而不是近膜结构域的ATP结合位点发挥作用，因此也不受近膜结构域缺失的影响。目前cMET的靶向治疗药物主要有两类：以胞外结构域为靶点的抗体和ATP结合位点竞争性小分子抑制剂。然而绝大部分接受cMET靶向治疗的患者病情最终仍会恶化，因此需要进一步研究其出现耐药性的机制。
