新型及研发中的NSCLC靶向治疗药物
靶向治疗极大地改变了肺癌的治疗方式，包括致癌驱动突变靶向治疗药、在癌细胞扩增和存活中起重要作用分子的靶向治疗药以及免疫检查点抑制剂。随着新靶点的发现，新药的开发，以及新型联合疗法的应用，这个研究领域日新月异。研究人员及临床医生还广泛研究了预测性生物标记物和肿瘤对靶向治疗产生抗药性的分子机制。本篇文章回顾了近来在晚期NSCLC靶向治疗方面的进展。
绝大部分肺癌患者确诊时肿瘤已发生转移。很多年来，细胞毒性化疗药是延长患者生存期的唯一有效疗法，即使它有很多缺点。21世纪初，用于治疗肺癌的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）gefitinib的获批引领了肺癌分子靶向治疗药物的发展。很多大型的3期临床试验已确定将EGFR TKI作为一线用药治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者，其效果优于细胞毒性化疗药，有效性更高，毒性更低，患者生活质量更好。因此绝大多数治疗指南推荐使用一线EGFR TKI（gefitinib、erlotinib或afatinib）治疗EGFR激活突变的患者。然而，虽然有些患者使用单一的EGFR TKI可以在很多年中实现病情缓解，但是几乎所有的患者最终都会病情恶化，这是由于肿瘤出现了抗药性。在这种情况下，并不推荐使用EGFR TKI与双重化疗的联合疗法，临床实践中经常使用的是细胞毒性化疗药。由于肿瘤出现抗药性的原因经常是出现了第二个EGFR突变（Thr790Met突变占50~65%），因此研究人员已经开发了针对此突变的第三代EGFR TKI。KRAS突变是肺癌中最常见的致癌驱动突变，经常见于肺腺癌患者（25%），特别是在非亚裔的吸烟患者中。然而这一突变的靶向治疗药物的研发结果令人沮丧。因为KRAS突变的种类很多，而且可能激活不同的下游信号通路。目前，针对KRAS 的Gly12Cys突变的特异性抑制剂已经被研发出来，具有一定前景。一项2007年的研究结果显示，3~5%的NSCLC患者携带ALK基因易位激活突变。两项独立的研究显示，crizotinib作为一线或二线用药治疗ALK突变阳性的肺癌患者效果优于标准的化疗药，它能显著延长患者的无病生存期。然而ALK突变阳性的肿瘤对crizotinib出现抗药性仍是不可避免的，一个主要原因是出现了第二个突变。针对这一情况，研究人员开发了新的ALK抑制剂。包括ceritinib、alectinib、brigatinib、X-396和lorlatinib。跟crizotinib相比它们的特异性更强，更敏感，可穿过血脑屏障，并针对不同的抗crizotinib突变。为了改善未携带EGFR和ALK突变患者的临床结局，研究人员投入大量精力鉴定新的致癌驱动突变，并使用靶向治疗药物治疗有足够分子特征的患者亚群，包括ROS1、RET基因易位、BRAF基因突变、HER2突变、NTRK基因易位、MET基因扩增或突变。除了这些抑制致癌驱动突变的靶向治疗药，抑制在癌细胞扩增和存活中起重要作用分子的靶向治疗药也已经被研发出来。EGFR信号通路在肺癌中起着重要作用。FDA已批准EGFR单抗necitumumab 用于治疗所有晚期鳞状细胞癌患者，然而EMA只批准其用于治疗肿瘤EGFR阳性的患者。血管生成对于NSCLC的进展、生长和转移至关重要。VEGF是调节血管生成的主要因子，VEGF表达增加的患者预后不良。VEGF抗体ramucirumab对任何组织学亚型的NSCLC患者有效，而nintedanib只对肺腺癌患者有效，因此FDA、EMA和日本都已批准ramucirumab治疗NSCLC，而仅EMA批准nintedanib的临床应用。癌症细胞逃避免疫系统监视的机制已经被研究人员阐明。抑制该机制的靶向治疗药物显示出很好的疗效，特别是对晚期NSCLC患者。抑制性的免疫检查点分子是免疫疗法最相关的靶点，它们包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。PD-1受体和PD-L1的单抗正在临床研发中。FDA和EMA已批准nivolumab和pembrolizumab用于治疗已进行过化疗的晚期NSCLC患者。
