近来的研究显示,在肺癌中MET外显子14跳跃(METex14)可能是一种可被酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗的致癌驱动突变。研究人员发现此突变在肺肉瘤样癌和腺鳞癌中比较常见。携带METex14的患者一般年纪较大,超过三分之二的患者年龄都在65岁或以上。因此在老年肺癌患者中筛查METex14可能会使部分患者从MET靶向治疗中获益,这种治疗方式与化疗相比副作用更少。
关于ROS1重排对于预后的影响,对不同疗法效果的预测作用,以及ROS1重排阳性患者的遗传变异性的数据非常有限。德国一项最新的研究显示,ROS1基因重排阳性的非小细胞肺癌患者总体生存期比其他基因突变类型的非小细胞肺癌患者长。而且对于此类患者如果以总体生存期和对治疗的反应情况为评估依据,化疗可能是比较有效的。
4~8%的肺腺癌患者携带ALK或ROS1易位突变,在≤50岁的患者中,这一比例为16%,而在≤30岁的中国患者中这一比例为47%。这些突变在≤30岁的患者的发生率最高,然后逐渐降低,在>50岁的患者达到7%这一稳定水平。
筛查致癌突变如EGFR突变、ALK和ROS1基因重排已经成为晚期肺腺癌的标准护理方案。ROS1基因重排比较少见,但是与疾病的临床相关性较强。研究人员发现ROS1重排NSCLC患者同时伴有其他基因变异的概率出乎意料地高,尤其是EGFR基因突变。他们还发现ROS1阳性的肺癌患者对培美曲塞化疗的临床反应很好。这些发现对于将来的ROS1阳性肺癌的治疗策略有一定的参考价值。
PI3K信号通路是一个治疗包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的癌症的重要靶点。BKM120是一个新的PI3K抑制剂,使用BKM20治疗不同癌症的临床试验正在进行中。既往研究显示,BKM120可以抑制携带不同的致癌驱动突变的人NSCLC细胞系的生长,并且携带PIK3CA突变的细胞更敏感。最新研究显示,BKM120对携带EGFR突变(PC-9和H1650细胞)和KRAS突变(A549和H358细胞)的NSCLC细胞系也有抑制作用。但是H1650和A549细胞对BKM120的敏感性低于PC-9和H358细胞,说明EGFR和KRAS突变基因的存在不是判断单独使用BKM120是否足够的唯一标准,需要进一步筛查mTOR和MEK的活性来决定是否需要联合用药。
鳞状细胞非小细胞肺癌的可选治疗方案很少。研究人员最近评估了onartuzumab联合一线含铂两药化疗治疗晚期鳞状细胞非小细胞肺癌的效果。结果显示,onartuzumab对于意向治疗患者群或MET免疫组化阳性患者群并无临床益处。
1%~2%的肺腺癌患者携带BRAF V600E 活化突变,这为此类疾病的靶向治疗提供了一个机会。一项最新的研究显示,口服BRAF抑制剂达拉菲尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC患者具有持久的临床效果,且安全性可耐受。
同时抑制EGFR和VEGF通路的联合疗法是一种治疗晚期非小细胞肺癌极具前景的方案,但目前尚存争议。一项最新研究表明,联合疗法改善晚期非小细胞肺癌患者的总有效率和无进展生存期的效果优于单独抑制EGFR的疗法,但总体生存期并无区别。另外,联合疗法在上述几个指标的效果并不优于单独抑制VEGF的疗法。
外显子19缺失以及外显子21的858位点精氨酸替换亮氨酸突变(L858R)是最常见的两种EGFR突变,分别占EGFR突变的50%和40%。外显子19缺失最常见的是E746-A750缺失(del E746-A750)。检测已固定的肿瘤组织EGFR突变的分子学方法包括实时PCR以及直接进行测序,但是这些方法的费用及技术要求较高,限制了它们的常规应用。与此同时,免疫组化技术(IHC)则一直被病理学家所使用,费用相对较低并有效,因此常被用来对患者进行筛查。使用del E746-A750和L858R突变特异性抗体进行IHC检测的结果非常可靠,是一种快速筛查NSCLC患者EGFR突变的方法,并可预测EGFR突变的NSCLC患者使用吉非替尼的治疗效果。
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的研发已经改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,目前FDA已经批准了两个PD-1抑制剂作为二线治疗药物。考虑这些疗法的危及生命的免疫性并发症的风险以及绝大多数患者并未从这些药物中获益,用来指导合理使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的生物标记物是非常重要的。标准化PD-L1的表达水平使之可作为预测性生物标记物并持续寻找更确定的能在临床灵活使用的生物标记物对于优化这类新药的应用是很关键的。
肺癌的精准和个体化医疗对病理学诊断的带来了很多变化和挑战。简单地将肺癌分为小细胞和非小细胞肺癌(NSCLC)已经不能满足医治患者的需要。把NSCLC更加具体地分为不同亚型,对于选择治疗方案非常必要,这同样也是对病人进行分类,推动了相应的分子学检查。这种策略的核心是检测EGFR突变和ALK基因重排。对于病理学家而言,处理这些样本最主要的挑战是肿瘤组织的管理和保存,以便顺利完成具体的诊断和合适的分子检查。
本研究系统性的评估了NSCLC患者EGFR基因突变率,发现近三分之一的NSCLC患者携带EGFR基因突变,且较多出现于亚洲人、女性、非吸烟者和腺癌患者。这些信息可以使医护人员知道哪些患者更可能从EGFR-TKI治疗中获益。
MET外显子14跳跃是NSCLC一个独特的致癌驱动基因亚型。已有报导显示克唑替尼对MET外显子14跳跃(METex14)阳性的NSCLC患者临床效果有限。然而MET外显子跳跃阳性的NSCLC对克唑替尼产生耐药的全部机制尚不清楚。本文首次在临床研究中发现对克唑替尼产生耐药的METex14阳性的NSCLC患者出现MET Y1230C突变。
根据肿瘤发生的情况,自噬可能促进肿瘤细胞的生存或者死亡。LC3和p62与自噬体膜相关联,是自噬的生物标记物。本研究发现LC3和p62点状高表达的患者临床结局趋好。多元分析表明,胞浆/胞核表达p62是预后不良的独立预测因素,而与LC3的表达水平无关。
研究人员发现EGFR突变 NSCLC患者如携带TP53突变则预后较差。尤其是TP53外显子8突变的患者,与未突变患者相比,这类患者的疾病控制率更低,无进展生存期更短。而在同时出现TP53外显子8突变和EGFR外显子19缺失的患者中,这些差异则更显著。