过去十年,由于可靶向治疗的基因变异的发现,比如EGFR、ALK和ROS1,非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗发生了革命性的变化。间充质上皮细胞转化基因(MET)活化突变和基因组扩增也可能是NSCLC的重要治疗靶点。c-Met是MET基因产物,c-Met抑制剂已经用于临床。C-Met的胞内近膜域有一部分是由MET外显子14编码的,包含重要的调节结构,MET外显子14突变的NSCLC患者对c-Met抑制剂的反应性更好。
ROS1基因编码一个胰岛素受体家族的受体酪氨酸激酶。ROS1基因重组会导致下游几个致癌信号通路持续激活。0.6-1.8%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者携带ROS1基因重组,比例较低。免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)都是诊断ROS1基因重组的可靠方法。ROS1基因拷贝数变化(copy number alterations, CNAs)的患者比例较高,但是对患者总体生存期无影响。
肺腺癌(ADC)和肺鳞状细胞癌(SCC)是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的组织学亚型,分别占50%和30%。在肺腺癌,ALK和ROS1基因的染色体重组已经成为其一个亚型的分子学标记,携带这些基因变异的患者对酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗药物(TKI)更加敏感。但是一项最新的研究显示,ALK、ROS1 和RET基因重组在肺鳞状细胞癌则非常少见。因此基因筛查的策略应更多地应用在肺腺癌领域。
ROS1基因重排是包括以下几种癌症在内的致癌基因:恶性胶质瘤、胆管癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌和直肠癌。ROS1靶向抑制剂已经用于临床治疗晚期肺腺癌,因此通过合适的方法检查ROS1基因重排以选择靶向治疗敏感的患者是必要的。一项最新的研究显示IHC、FISH和RT-PCR都是检测ROS1基因重排的有效手段,但各有优缺点。
已有研究显示在IB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一些风险因子与生存期较差相关。韩国的科学家最近发现,在IB期NSCLC患者,淋巴管浸润和c-MET过表达可能与预后较差相关,具有多个风险因子的患者生存期较差,并且淋巴管浸润可能和远端复发相关。
MET外显子14跳读可能是肺癌和结肠癌的致癌驱动基因突变。最不可思议的是,在几个独立的早期临床试验中携带MET外显子14跳读的非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受MET抑制剂治疗时效果显著,提示MET可能是肺癌的一个新的可药物治疗的靶点。最近的一项研究发现携带MET外显子14跳读的患者通常是女性、不吸烟,而且年龄较大,仍需要进一步的前瞻性临床试验探索这些临床特征以帮助临床医师选择最可能携带突变的MET基因的患者并评估MET抑制剂的效果。
在发达国家,肺癌是发病率和致死率最高的癌症之一,每年有超过100万人死于肺癌。近来肺癌分子标记物的研究取得了很大的进展,特别是EGFR基因激活突变和ALK基因重排的发现,改变了具有这类驱动基因患者的预后,使肺癌的治疗进入了新时代。而且,与其他肿瘤相比,肺癌具有更多的基因改变,其中一些改变是有针对这些改变的靶向药物可以治疗的。因此,对非小细胞肺癌晚期患者进行基因变异检测可实现对肺癌的精准靶向治疗,针对致癌驱动突变基因进行靶向治疗可延长患者生存期,具有良好的临床治疗效果。
85%的肺癌是非小细胞肺癌,此类癌症一般伴有致癌驱动基因突变,可以针对突变基因进行靶向治疗。患者的细胞学标本可以作为检测基因突变的材料,而非小细胞肺癌晚期患者一般只能获得少量细胞学标本,因此对患者的细胞学标本进行基因突变检测逐渐成为常规分子病理学诊断的必要部分。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是很有效的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗药物,但也有包括皮疹和腹泻等副作用。在中国晚期非小细胞肺癌患者,由EGFR 3’ UTR 的rs884225、ABCB1内含子的rs7787082、MET 内含子的rs38845 和AKT1 5’ UTR的 rs3803300 组成的一组单核甘酸多态性(SNPs)与TKI导致的副作用和皮疹有关,这个发现有助于从理论和实践上对中国NSCLC患者进行个性化医疗。
在为晚期癌症患者选择适合的靶向治疗时,鉴别出相关的致癌驱动基因是非常重要的。使用基于新一代测序技术的肿瘤基因分析技术,研究人员发现常规分子检查阴性的患者可能携带可临床治疗的基因变异。该发现对于此类患者来说意味着存在可使用靶向治疗的重要机会,将会影响这些患者的总体生存期。这项研究突出了以前不被重视的基因变异,进一步细化了肺癌的个体化治疗。
过去十年间,在NSCLC患者中发现了一些可靶向治疗的致癌驱动变异如基因突变、基因易位、基因扩增。一些基因变异预示患者需要接受靶向治疗而非经典化疗,因此在进行一线治疗之前需要知道肿瘤的基因状况。但是随着可靶向治疗的基因变异的数量累计,对转移性肿瘤进行诊断时的基因分析变得越来越复杂并延迟了治疗开始的时间。在这种情况下,对肺癌患者使用二代基因测序技术筛查可靶向治疗的基因变异是很合理的解决方案。
ALK抑制剂对于携带ALK基因重排的NSCLC患者非常有效,但是绝大部分患者会出现耐药性。因此深入理解ALK信号转导以及确定影响ALK抑制剂效果的因子,可为开发改善ALK抑制效果并延迟或阻止耐药性出现的治疗策略提供重要信息。美国的研究人员发现CRKL是ALK的下游效应分子,在ALK基因重排的NSCLC调节CRKL的活性可能增强和延长ALK抑制剂的疗效。
最近研发出来的突变特异性第三代EGFR-TKI用来治疗携带T790M的耐药性肺癌细胞,但同时也不可避免地出现了针对这些新药的耐药性。韩国研究人员的最新结果显示,IGF1R信号通路的活化及相关的IGFBP3减少可能是癌细胞获得对第三代EGFR-TKI耐药性的原因,因此联合使用第三代EGFR-TKI和IGF1R抑制剂治疗携带T790M的NSCLC是非常有吸引力的治疗方案。
年轻的肺癌患者代表着一个不同的肺癌患者亚群。与老年患者相比,年轻的非小细胞肺癌患者(NSCLC)以女性和非白种人居多、合并症评分较低、患肺腺癌可能性较高、肿瘤比较大且侵袭性强、接受治疗可能性更高。他们的总体和相对生存期较长,所患肿瘤分期越低效果越明显。
肺癌致癌驱动基因 HER2 基因突变在肺腺癌的发生率是1~2%,然而至今对此类患者尚无治疗标准。一项最新的研究显示,对这类患者,化疗有效而且应该作为系统治疗的基础,另外靶向治疗药物trastuzumab与化疗药联用可能使患者获益。
越来越多的证据显示非小细胞肺癌(NSCLC)的预后生物标记物非常重要。通过筛查一系列独立的基因芯片的数据,研究人员发现KIAA1522在肺癌组织表达异常增高。进一步的研究发现,KIAA1522在NSCLC有预后作用,甚至可作为早期NSCLC患者的独立的预后生物标记物,而且可能也是铂类化疗药耐药的生物标记物。
鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)患者如果正在进行或已完成一线化疗后病情进展后后续治疗的选择有限。一项最新的III期临床试验证实,对于此类患者nivolumab疗效优于多西他赛,可以更显著地改善患者的OS和PFS,且与肿瘤PD-L1表达水平无关。
发生于年轻患者的非小细胞肺癌(NSCLC)比较少见,而且对其基因组学和临床特征还知之甚少。已有研究显示发生于年轻患者的其他癌症有其特异的疾病生物学。最近美国的科学家发现,NSCLC患者确诊时的年龄与可靶向治疗的驱动基因突变及预后相关,因此对于年轻的NSCLC患者需要进行综合的基因检测。